잔여물

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 3341(2023) 이 기사 인용

1194 액세스

2 인용

7 알트메트릭

측정항목 세부정보

알츠하이머병(AD)은 전 세계적으로 치매의 가장 흔한 원인입니다. AD 뇌는 주로 응집된 아밀로이드-β(Aβ) 펩타이드로 구성된 불용성 아밀로이드 플라크의 침전물을 나타내며, Aβ 올리고머는 AD 병리학에서 독성 종이 될 가능성이 높습니다. AD 환자는 변경된 금속 항상성을 나타내며 AD 플라크는 Cu, Fe 및 Zn과 같은 금속 농도가 증가한 것으로 나타납니다. 그러나 AD 병리학의 금속 화학은 아직 불분명합니다. Ni(II) 이온은 Aβ 펩타이드와 상호 작용하는 것으로 알려져 있지만 이러한 상호 작용의 특성과 효과는 알려져 있지 않습니다. 여기에서는 Aβ(1-40), Aβ(1-40)(H6A, H13A, H14A)과 같은 다양한 Aβ 변종에 대해 시험관 내에서 Aβ/Ni(II) 상호 작용을 특성화하기 위해 다양한 생물물리학적 방법(주로 분광학 및 이미징 기술)을 사용합니다. ), Aβ(4–40) 및 Aβ(1–42). 우리는 Ni(II) 이온이 전장 Aβ 단량체의 N 말단 부분에 특이적인 결합을 나타낸다는 것을 처음으로 보여줍니다. 등몰량의 Ni(II) 이온은 Aβ 응집을 지연시키고 이를 비구조적 응집체 쪽으로 유도합니다. His6, His13 및 His14 잔기는 결합 리간드로 관련되어 있으며 Ni(II)·Aβ 결합 친화력은 낮은 μM 범위에 있습니다. 산화환원 활성 Ni(II) 이온은 산화환원 화학을 통해 디티로신 가교 형성을 유도하여 공유 Aβ 이량체를 생성합니다. 수성 완충액에서 Ni(II) 이온은 Aβ 단량체에서 베타 시트 구조의 형성을 촉진하는 반면, 막 모방 환경(SDS 미셀)에서는 코일-코일 나선 상호 작용이 유도되는 것으로 보입니다. SDS 안정화 Aβ 올리고머의 경우 Ni(II) 이온은 올리고머를 더 큰 크기와 더 다양한(이종) 집단으로 유도합니다. 이러한 구조적 재배열은 모두 AD 뇌 병리와 관련된 Aβ 응집 과정과 관련이 있을 수 있습니다.

전 세계적으로 치매의 주요 원인인 알츠하이머병(AD)은 진행성, 비가역적, 현재 치료가 불가능한 만성 신경퇴행성 장애1,2,3이며, 주로 단기 기억 상실로 나타납니다. AD의 병리학적 특징에는 증상 발현 수년 전에 발생하는 광범위한 뇌 아밀로이드 플라크 침착 및 신경원섬유 타우 엉킴과 함께 뇌 위축이 포함됩니다3,4,5. 주로 불용성 원섬유로 응집된 아밀로이드-β(Aβ) 펩타이드로 구성된 플라크6는 구성 원섬유의 코어에 특징적인 교차-β 구조를 표시합니다7,8. 플라크는 신경독성 Aβ 올리고머9,10,11,12,13,14와 같은 세포외 및 세포내 중간체의 형성을 포함하는 응집 과정의 최종 산물입니다. 올리고머 응집체는 엑소좀15,16을 통해 뉴런에서 뉴런으로 퍼질 수 있습니다. 그러나 Aβ 응집, 신경퇴행성 메커니즘, 인지 저하, 제안된 아밀로이드 연쇄 가설 및 질병 진행 사이의 관계는 완전히 이해되지 않았습니다2,13,14,17.

플라크에서 발견되는 36~43개 잔기의 긴 Aβ 펩타이드는 막 결합 아밀로이드-β 전구체 단백질인 APP18의 효소 절단에 의해 생성됩니다. 단량체 형태에서 Aβ 펩타이드는 본질적으로 무질서하고 물에 용해됩니다. 중앙 및 C 말단 세그먼트는 소수성이며 막과 상호 작용하거나 응집에 필요한 헤어핀 형태로 접힐 수 있습니다19. 음전하를 띤 N 말단 세그먼트는 친수성이며 금속 이온 및 기타 양이온 분자와 쉽게 상호 작용합니다.

AD 뇌는 일반적으로 변경된 금속 항상성을 나타내며17,24,25 AD 플라크는 칼슘(Ca), 구리(Cu), 철(Fe) 및 아연(Zn)26,27,28과 같은 금속을 축적합니다. 따라서 조절되지 않은 금속 화학은 AD 병리학 과정의 일부일 수 있습니다29,30,31,32. 전구체 단백질 APP는 Cu 및 Zn 이온과 결합하는 것으로 알려져 있으며33 APP(및 아마도 그 단편)의 가능한 생리학적 역할은 신경 시냅스 틈에서 Cu(II) 및 Zn(II) 농도를 조절하는 것일 수 있습니다. 자유로운 형태로 방출되며 Aβ 응집이 시작될 수 있습니다. Cu(II), Fe(II), Mn(II), Pb(IV) 및 Zn(II)과 같은 금속 이온은 이전에 특정 Aβ 잔기에 결합하고 Aβ 응집 경로를 조절하는 것으로 나타났습니다20,29,36,37 ,38,39,40. 금속 이온 및 폴리아민과 같은 다른 양이온 분자의 결합은 또한 Aβ 독성을 조절하고 때로는 억제하는 것으로 보고되었습니다21,22,41. 그러나 어떤 가능한 금속 상호작용이 AD 병리학에 관련될 수 있는지, 그리고 어떤 외인성 또는 내인성 금속 이온이 그러한 상호작용에 참여할 수 있는지는 불분명합니다30,31,32.